近期，廣西藥用植物園聯(lián)合廣西醫(yī)科大學(xué)、廣西中醫(yī)藥大學(xué)等單位在Bioorganic Chemistry期刊上發(fā)表題為“Binding and ubiquitination-mediated degradation of ACKR3 by the novel Scutellarein derivative TBS6b potently suppresses hepatocellular carcinoma”(中科院二區(qū)，IF4.7)的研究論文，解釋了野黃芩素衍生物抑制肝細胞癌發(fā)生發(fā)展的藥理作用機制。

野黃芩素是一種從中藥黃芩中提取的黃酮類化合物，具有抑制肝細胞癌(HCC)的作用，但其臨床應(yīng)用受限于其效力相對較低。為了增強其抗腫瘤活性，團隊研究人員通過在野黃芩素骨架中引入三甲氧基苯基和苯并咪唑這兩種抗腫瘤藥效團，合成了新衍生物5,6,7-三甲氧基-4'-苯并咪唑基野黃芩素6b(TBS6b)，該衍生物在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出顯著增強的抗 HCC 活性。

圖1 TBS6b的合成路線

通過集落形成、EdU 染色、傷口愈合、Transwell 遷移及蛋白質(zhì)印跡分析等細胞水平檢測，證實 TBS6b 可顯著抑制 HCC 細胞的核心惡性生物學(xué)行為。

通過進一步利用蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序、蛋白質(zhì)印跡和qRT-PCR 實驗，預(yù)測并驗證了非典型趨化因子受體 3(ACKR3)是 TBS6b 的作用靶點：分子對接研究證實了TBS6b 與 ACKR3 蛋白緊密結(jié)合;借助藥理學(xué)工具證實，TBS6b 能促進 ACKR3 的泛素化修飾，加速其蛋白降解，進而下調(diào) ACKR3 在 HCC 細胞中的表達水平。

同時，研究人員構(gòu)建了ACKR3 沉默及過表達的HCC細胞系，發(fā)現(xiàn)過表達ACKR3可顯著促進HCC 細胞增殖、遷移與侵襲，而沉默 ACKR3 則抑制相關(guān)表型，證實ACKR3 是 HCC 惡性進展的促進因子。組織微陣列分析及公共數(shù)據(jù)庫查詢顯示，與癌旁非癌組織相比，HCC 組織中 ACKR3 表達水平顯著升高，且高表達 ACKR3 的 HCC 患者生存率顯著降低，提示 ACKR3 可作為 HCC 預(yù)后評估的潛在指標。

圖2 TBS6b抗肝細胞癌作用機制

綜上，本研究通過藥效團修飾優(yōu)化野黃芩素衍生物活性，鑒定出HCC 治療新靶點 ACKR3，并闡明 TBS6b 通過促進 ACKR3 泛素化降解發(fā)揮抗 HCC 作用的機制，為 HCC 的靶向治療提供了新的候選藥物與理論依據(jù)。

論文第一作者為湖南省衡陽市第二人民醫(yī)院博士生江興和廣西藥用植物園副研究員梁瑩。通訊作者為廣西藥用植物園西南瀕危藥材資源開發(fā)國家工程研究中心副研究員楊曉男、廣西中醫(yī)藥大學(xué)副研究員吳芳芳。該研究得到了中國基礎(chǔ)資源調(diào)查計劃、國家自然科學(xué)基金、廣西自然科學(xué)基金等項目的共同資助。